Studiu prospectiv avansat: Tehnologia de metilare CTDNA de sânge pe bază de PCR deschide o nouă eră a supravegherii MRD pentru cancerul colorectal

Recent, Oncologia JAMA (IF 33.012) a publicat un rezultat important al cercetării [1] de către echipa prof. Cai Guo-Ring de la Spitalul de Cancer al Universității Fudan și prof. Wang Jing de la Spitalul Renji din Shanghai Jiao Tong University of Medicine, în colaborare cu Kunyuan Biology: „Detectarea timpurie a bolii reziduurilor moleculare și a strattificării riscurilor pentru fata ii la III Coloorlectal Cancer prin molecular și stratând de riscuri pentru fata a III-a Coolectal Cancer prin molecular, principale, principale a riscurilor, pentru a fi valabil, principiu, de la Circular Tumor DNA și a riscului de risc pentru III Metilare și stratificare a riscului) ”. Acest studiu este primul studiu multicentric din lume care a aplicat tehnologia de metilare multigenă pe bază de sânge pe bază de PCR pentru predicția și monitorizarea recurenței cancerului colorectal, oferind o cale tehnică și o soluție tehnică mai rentabilă în comparație cu metodele de tehnologie de detectare a MRD existentă, care este de așteptat să îmbunătățească în mod semnificativ utilizarea clinică a calității vieții. Studiul a fost, de asemenea, foarte evaluat de The Journal și de editorii săi și a fost listat ca o lucrare cheie de recomandare în acest număr, iar profesorul Juan Ruiz-Bañobre din Spania și profesorul Ajay Goel din Statele Unite au fost invitați să-l revizuiască. Studiul a fost, de asemenea, raportat de Genomeweb, un mediu biomedical de frunte în Statele Unite.

Cancerul colorectal (CRC) este o tumoră malignă comună a tractului gastrointestinal din China. Datele Agenției Internaționale pentru Cercetări pentru Cancer (IARC) 2020 arată că 555.000 de cazuri noi în China reprezintă aproximativ 1/3 din lume, rata de incidență s -a sărit pe al doilea loc al cancerului comun din China; 286.000 de decese reprezintă aproximativ 1/3 din lume, clasându -se ca a cincea cea mai frecventă cauză a deceselor de cancer în China. A cincea cauză de deces în China. Este de remarcat faptul că printre pacienții diagnosticați, etapele TNM I, II, III și IV sunt 18,6%, 42,5%, 30,7% și, respectiv, 8,2%. Peste 80% dintre pacienți se află în stadii medii și târzii, iar 44% dintre ei au metastaze îndepărtate simultane sau heterocronice la ficat și plămâni, care afectează grav perioada de supraviețuire, pun în pericol sănătatea rezidenților noștri și provoacă sarcini sociale și economice grele. Conform statisticilor Centrului Național de Cancer, creșterea medie anuală a costului tratamentului cancerului colorectal în China este de aproximativ 6,9% până la 9,2%, iar cheltuielile personale de sănătate ale pacienților în termen de un an de la diagnostic pot dura 60% din venitul familiei. Pacienții cu cancer suferă de boală și, de asemenea, sub o mare presiune economică [2].
Nouăzeci la sută din leziunile de cancer colorectal pot fi îndepărtate chirurgical, iar cu cât tumora este detectată mai devreme, cu atât rata de supraviețuire de cinci ani după rezecție chirurgicală radicală, dar rata totală de recurență după rezecția radicală este încă de aproximativ 30%. Ratele de supraviețuire de cinci ani ale cancerului colorectal la populația chineză sunt de 90,1%, 72,6%, 53,8% și 10,4% pentru etapele I, II, III și, respectiv, IV.
Boala reziduală minimă (MRD) este o cauză majoră a reapariției tumorii după tratamentul radical. În ultimii ani, tehnologia de detectare a MRD pentru tumori solide a avansat rapid, iar mai multe studii observaționale și intervenționale grele au confirmat că statutul de MRD postoperator poate indica riscul de reapariție postoperatorie a cancerului colorectal. Testarea CTDNA are avantajele de a fi neinvaziv, simplu, rapid, cu accesibilitate ridicată a eșantionului și depășirea eterogenității tumorii.
Ghidurile NCCN din SUA pentru cancerul de colon și ghidurile chineze CSCO pentru cancerul colorectal afirmă că pentru determinarea riscului de recurență postoperatorie și selecția chimioterapiei adjuvante în cancerul de colon, testarea CTDNA poate oferi informații prognostice și predictive pentru a ajuta la deciziile de tratament adjuvant pentru pacienții cu cancer de colon în stadiul II sau III. Cu toate acestea, majoritatea studiilor existente se concentrează pe mutațiile CTDNA pe baza tehnologiei de secvențiere cu un randament ridicat (NGS), care are un proces complex, timp lung de plumb și costuri ridicate [3], cu o ușoară lipsă de generalizabilitate și prevalență scăzută în rândul pacienților cu cancer.
În cazul pacienților cu cancer colorectal în stadiul III, monitorizarea dinamică CTDNA bazată pe NGS costă până la 10.000 USD pentru o singură vizită și necesită o perioadă de așteptare de până la două săptămâni. Odată cu testul de metilare multigenă în acest studiu, Colonaiq®, pacienții pot avea monitorizare dinamică a CTDNA la o zecime din cost și pot primi un raport în cel puțin două zile.
Conform celor 560.000 de cazuri noi de cancer colorectal în China în fiecare an, pacienții clinici, în principal, cu cancer colorectal în stadiul II-III (proporția este de aproximativ 70%) au o cerere mai urgentă de monitorizare dinamică, atunci dimensiunea pieței de monitorizare dinamică a MRD a cancerului colorectal atinge milioane de oameni în fiecare an.
Se poate observa că rezultatele cercetării au o semnificație științifică și practică importantă. Prin studii clinice prospective la scară largă, a confirmat că tehnologia de metilare multgenă multgenă bazată pe PCR CTDNA poate fi utilizată pentru predicția recurenței cancerului colorectal și monitorizarea recurenței atât cu sensibilitate, actualitate și rentabilitate, permițând mai bine medicamentelor de precizie pentru a beneficia mai mulți pacienți cu cancer. Studiul se bazează pe Colonaiq®, un test de metilare cu mai multe gene pentru cancerul colorectal dezvoltat de Kuny, a cărui valoare de aplicare clinică în screeningul și diagnosticul precoce a fost confirmată de un studiu clinic central.
Gastroenterology (IF33.88), the top international journal in the field of gastrointestinal diseases in 2021, reported the multicenter research results of Zhongshan Hospital of Fudan University, Cancer Hospital of Fudan University and other authoritative medical institutions in conjunction with KUNYAN Biological, which confirmed the excellent performance of ColonAiQ® ChangAiQ® in early screening and early diagnosis of colorectal cancer, and initially explored the It De asemenea, explorează aplicarea potențială în monitorizarea prognosticului cancerului colorectal.

Pentru a valida în continuare aplicarea clinică a metilării CTDNA în stratificarea riscului, ghidarea deciziilor de tratament și monitorizarea recurenței timpurii în cancerul colorectal în stadiul I-III, echipa de cercetare a inclus 299 de pacienți cu cancer colorectal în stadiul I-III, care a suferit o intervenție chirurgicală radicală și a colectat probe de sânge la fiecare punct de urmărire (trei luni de apărare), în termen de o săptămână înainte de intervenția chirurgicală, o lună după intervenție chirurgicală, iar în următorul punct de urmărire (trei luni. Testarea CTDNA.
În primul rând, s -a constatat că testarea CTDNA ar putea prezice riscul de recurență la pacienții cu cancer colorectal timpuriu, atât preoperator, cât și timpuriu postoperator. Pacienții preoperatori CTDNA pozitivi au avut o probabilitate mai mare de recurență postoperatorie decât pacienții preoperatori CTDNA negativi (22,0%> 4,7%). Testarea timpurie postoperatorie CTDNA a prezis încă riscul de recurență: la o lună după rezecția radicală, pacienții pozitivi CTDNA au avut de 17,5 ori mai multe șanse să reapară decât pacienții negativi; Echipa a constatat, de asemenea, că testarea combinată a CTDNA și CEA a performanță ușor îmbunătățită în detectarea recurenței (ASC = 0,849), dar diferența nu a fost semnificativă în comparație cu testarea CTDNA (ASC = 0,839), diferența nu a fost semnificativă în comparație cu CTDNA singur (ASC = 0,839).
Stagializarea clinică combinată cu factorii de risc este în prezent principala bază pentru stratificarea riscurilor pacienților cu cancer, iar în paradigma actuală, un număr mare de pacienți încă reapar [4] și există o nevoie urgentă de instrumente de stratificare mai bune, deoarece supra-tratamentul și sub-tratamentul coexistă în clinică. Pe baza acestui lucru, echipa a clasificat pacienții cu cancer colorectal în stadiul III în diferite subgrupuri bazate pe evaluarea riscului de recurență clinică (risc ridicat (T4/ N2) și risc scăzut (T1-3N1)) și perioada de tratament adjuvant (3/6 luni). Analiza a constatat că pacienții din subgrupul cu risc ridicat al pacienților CTDNA pozitivi au avut o rată de recurență mai mică dacă au primit șase luni de terapie adjuvantă; În subgrupul cu risc scăzut al pacienților pozitivi CTDNA, nu a existat nicio diferență semnificativă între ciclul de tratament adjuvant și rezultatele pacientului; în timp ce pacienții CTDNA-negativi au avut un prognostic semnificativ mai bun decât pacienții pozitivi CTDNA și o perioadă mai lungă de recurență postoperatorie (RFS); Etapa I și cancerul colorectal în stadiul I și cu risc scăzut, Toți pacienții CTDNA-negativi nu au avut nicio recurență în doi ani; Prin urmare, integrarea CTDNA cu caracteristicile clinice este de așteptat să optimizeze în continuare stratificarea riscului și să prezică mai bine reapariția.

Figura 1. Analiza CTDNA plasmatică la POM1 pentru detectarea precoce a recurenței cancerului colorectal
Further results of dynamic ctDNA testing showed that the risk of recurrence was significantly higher in patients with positive dynamic ctDNA testing than in patients with negative ctDNA during the disease recurrence monitoring phase after definitive treatment (after radical surgery + adjuvant therapy) (Figure 3ACD), and that ctDNA can indicate tumor recurrence up to 20 months earlier than imaging (Figure 3B), offering the possibility of early detection of disease recurrence și intervenție la timp.

Figura 2. Analiza CTDNA bazată pe cohorta longitudinală pentru a detecta reapariția cancerului colorectal

„Un număr mare de studii de medicină translațională în cancerul colorectal conduc disciplina, în special testarea MRD bazată pe CTDNA demonstrează un potențial mare de a îmbunătăți gestionarea postoperatorie a pacienților cu cancer colorectal, permițând stratificarea riscului de recurență, ghidarea deciziilor de tratament și monitorizarea precoce a recurenței.

Avantajul alegerii metilării ADN-ului ca un nou marker MRD asupra detectării mutației este faptul că nu necesită secvențarea întregului genom de screening al țesuturilor tumorale, este utilizat direct pentru testarea sângelui și evită rezultatele false pozitive datorită detectării mutațiilor somatice provenite din țesuturile normale, boli benigne și hematopoiezei clonale.
Acest studiu și alte studii conexe confirmă faptul că testarea MRD bazată pe CTDNA este cel mai important factor de risc independent pentru reapariția cancerului colorectal din stadiul I-III și poate fi utilizat pentru a ajuta la ghidarea deciziilor de tratament, inclusiv „escaladarea” și „retrogradarea” terapiei adjuvante MRD este cel mai important factor de risc independent pentru reapariția după operație pentru etapa I-III Colorectal Cancer.
Câmpul MRD evoluează rapid cu o serie de teste inovatoare, extrem de sensibile și specifice bazate pe epigenetică (metilare ADN și fragmentare) și genomică (secvențiere ultra-profundă sau secvențiere a genomului întreg). Ne așteptăm ca Colonaiq® să continue să organizeze studii clinice la scară largă și să poată deveni un nou indicator al testării MRD care combină accesibilitatea, performanța ridicată și accesibilitatea și poate fi utilizat pe scară largă în practica clinică de rutină. "
Referințe
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Detectarea precoce a bolii reziduale moleculare și stratificarea riscului pentru stadiul I la cancerul colorectal al III prin circulația meetilelor tumorii ADN. Jama Oncol. 2023 20 aprilie.
[2] „Sarcina bolii de cancer colorectal la populația chineză: S -a schimbat în ultimii ani? , Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, nr. 10, octombrie 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V și colab. Secvențiere țintă de generație următoare a ADN-ului tumoral circulant pentru urmărirea bolilor reziduale minime în cancerul de colon localizat. Ann Oncol. 1 noiembrie 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taiieb J, André T, Auclin E. Rafinarea terapiei adjuvante pentru cancerul de colon non-metastatic, noi standarde și perspective. Cancer Tratament Rev. 2019; 75: 1-11.