Datele de fază III privind noul medicament oral pentru coroană din China în NEJM arată o eficacitate nu inferioară Paxlovidului

În primele ore ale zilei de 29 decembrie, NEJM a publicat online un nou studiu clinic de fază III privind noul coronavirus chinezesc VV116. Rezultatele au arătat că VV116 nu a fost mai rău decât Paxlovid (nematovir/ritonavir) în ceea ce privește durata recuperării clinice și a avut mai puține evenimente adverse.

Sursa imaginii: NEJM

Timpul median de recuperare 4 zile, rata evenimentelor adverse 67,4%

VV116 este un medicament nucleozidic oral împotriva noului coronavirus (SARS-CoV-2), dezvoltat în colaborare cu Junsit și Wang Shan Wang Shui și este un inhibitor RdRp împreună cu remdesivirul de la Gilead, molnupiravirul de la Merck Sharp & Dohme și azelvudina de la Real Biologics.

În 2021, un studiu clinic de fază II al VV116 a fost finalizat în Uzbekistan. Rezultatele studiului au arătat că grupul VV116 a putut îmbunătăți mai bine simptomele clinice și a redus semnificativ riscul de progresie către forma critică și deces în comparație cu grupul de control. Pe baza rezultatelor pozitive ale acestui studiu, VV116 a fost aprobat în Uzbekistan pentru tratamentul pacienților cu COVID-19 moderat până la sever și a devenit primul nou medicament coronarian oral aprobat pentru comercializare în străinătate în China [1].

Acest studiu clinic de fază III[2] (NCT05341609), condus de Prof. Zhao Ren de la Spitalul Ruijin din Shanghai, Prof. Gaoyuan de la Spitalul Renji din Shanghai și Academicianul Ning Guang de la Spitalul Ruijin din Shanghai, a fost finalizat în timpul epidemiei cauzate de varianta Omicron (B.1.1.529) din martie până în mai la Shanghai, cu scopul de a evalua eficacitatea și siguranța VV116 versus Paxlovid pentru tratamentul precoce al pacienților cu COVID-19 ușor până la moderat. Scopul a fost de a evalua eficacitatea și siguranța VV116 versus Paxlovid pentru tratamentul precoce al pacienților cu COVID-19 ușor până la moderat.

Sursa imaginii: Referința 2

Un studiu multicentric, randomizat, controlat, cu observator orb, efectuat între 4 aprilie și 2 mai 2022, pentru a evalua eligibilitatea participanților din șapte spitale din Shanghai, China. În cele din urmă, 771 de participanți au primit fie VV116 (384, 600 mg la fiecare 12 ore în ziua 1 și 300 mg la fiecare 12 ore în zilele 2-5), fie Paxovid (387, 300 mg nimatuvir + 100 mg ritonavir la fiecare 12 ore timp de 5 zile) ca medicație orală.

Rezultatele acestui studiu clinic au arătat că tratamentul precoce cu VV116 pentru COVID-19 ușor până la moderat a îndeplinit criteriul de evaluare principal (timpul până la recuperarea clinică susținută) prezis de protocolul clinic: timpul median până la recuperarea clinică a fost de 4 zile în grupul VV116 și de 5 zile în grupul Paxlovid (rata de risc, 1,17; IÎ 95%, 1,02 până la 1,36; limita inferioară >0,8).

Menținerea timpului de recuperare clinică

Criterii de evaluare primare și secundare ale eficacității (analiză cuprinzătoare a populației)

Sursa imaginii: Referința 2

În ceea ce privește siguranța, participanții care au primit VV116 au raportat mai puține evenimente adverse (67,4%) decât cei care au primit Paxlovid (77,3%) la 28 de zile de urmărire, iar incidența evenimentelor adverse de gradul 3/4 a fost mai mică pentru VV116 (2,6%) decât pentru Paxlovid (5,7%).

Evenimente adverse (persoane sigure)

Sursa imaginii: Referința 2

Controverse și întrebări

Pe 23 mai 2022, Juniper a anunțat că studiul clinic de fază III privind înregistrarea VV116 versus PAXLOVID pentru tratamentul precoce al COVID-19 ușor până la moderat (NCT05341609) și-a atins criteriul principal de evaluare a studiului.

Sursa imaginii: Referința 1

Într-o perioadă în care detaliile studiului clinic lipseau, controversa din jurul studiului de fază III a fost dublă: în primul rând, a fost un studiu cu un singur orb și, în absența unui placebo de control, se temea că ar fi dificil să se evalueze medicamentul în mod complet obiectiv; în al doilea rând, existau întrebări cu privire la criteriile de evaluare clinice.

Criteriile de includere clinică pentru Juniper sunt (i) rezultate pozitive pentru noul test coroană, (ii) unul sau mai multe simptome ușoare sau moderate de COVID-19 și (iii) pacienți cu risc crescut de COVID-19 sever, inclusiv deces. Cu toate acestea, singurul criteriu de evaluare clinic principal este „timpul până la recuperarea clinică susținută”.

Chiar înainte de anunț, pe 14 mai, Juniper revizuise criteriile de evaluare clinice prin eliminarea unuia dintre criteriile de evaluare primare clinice, „proporția de conversii la boli grave sau deces” [3].

Sursa imaginii: Referința 1

Aceste două puncte principale de dispută au fost abordate în mod specific și în studiul publicat.

Din cauza izbucnirii bruște a bolii Omicron, producția de comprimate placebo pentru Paxlovid nu fusese finalizată înainte de începerea studiului clinic și, prin urmare, cercetătorii nu au putut efectua acest studiu utilizând un design dublu-orb, dublu-simulat. În ceea ce privește aspectul simplu-orb al studiului clinic, Juniper a declarat că protocolul a fost realizat după comunicarea cu autoritățile de reglementare și că designul simplu-orb înseamnă că nici cercetătorul (inclusiv evaluatorul criteriului de evaluare a studiului), nici sponsorul nu vor cunoaște alocarea specifică a medicamentului terapeutic până când baza de date finală nu va fi blocată la sfârșitul studiului.

Până la momentul analizei finale, niciunul dintre participanții la studiu nu a prezentat deces sau progresie către un eveniment sever de Covid-19, așadar nu se pot trage concluzii cu privire la eficacitatea VV116 în prevenirea progresiei către Covid-19 sever sau critic sau a decesului. Datele au indicat că timpul median estimat de la randomizare până la regresia susținută a simptomelor țintă legate de Covid-19 a fost de 7 zile (IC 95%, 7 până la 8) în ambele grupuri (rata de risc, 1,06; IC 95%, 0,91 până la 1,22) [2]. Nu este dificil de explicat de ce criteriul de evaluare principal „rata de conversie la boală severă sau deces”, care a fost stabilit inițial înainte de sfârșitul studiului, a fost eliminat.

Pe 18 mai 2022, revista Emerging Microbes & Infections a publicat rezultatele primului studiu clinic al VV116 la pacienți infectați cu varianta Omicron [4], un studiu de cohortă prospectiv, deschis, cu 136 de pacienți internați confirmați.

Datele din studiu au arătat că pacienții cu infecție cu Omicron care au utilizat VV116 în decurs de 5 zile de la primul test pozitiv pentru acid nucleic au avut un timp până la regresia acidului nucleic de 8,56 zile, mai puțin decât cele 11,13 zile din grupul de control. Administrarea VV116 la pacienții simptomatici în intervalul de timp al acestui studiu (2-10 zile de la primul test pozitiv pentru acid nucleic) a redus timpul până la regresia acidului nucleic la toți pacienții. În ceea ce privește siguranța medicamentului, nu s-au observat reacții adverse grave în grupul de tratament cu VV116.

Sursa imaginii: Referința 4

Există trei studii clinice în desfășurare pentru VV116, dintre care două sunt studii de fază III pentru COVID-19 ușor până la moderat (NCT05242042, NCT05582629). Celălalt studiu pentru COVID-19 moderat până la sever este un studiu clinic internațional multicentric, randomizat, dublu-orb, de fază III (NCT05279235) care evaluează eficacitatea și siguranța VV116 în comparație cu tratamentul standard. Conform anunțului Juniper, primul pacient a fost înscris și dozat în martie 2022.

Sursa imaginii: clinicaltrials.gov

Referințe:

[1]Junshi Biotech: Anunț privind criteriul principal de evaluare al studiului clinic înregistrat de fază III privind VV116 versus PAXLOVID pentru tratamentul precoce al COVID-19 ușor până la moderat

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai, Yi Zhang, Xia Haanming Zhengo, Juna Haanming Zhengo Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Profilul infecțiilor cu Omicron și starea vaccinării în rândul a 1881 de beneficiari de transplant hepatic: o cohortă retrospectivă multicentrică. Emerging Microbes & Infections 11:1, paginile 2636-2644.